组合疗法或对复发性小细胞肺癌病人有初步疗效

发布时间:2019-09-26   来源:未知    
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PARP抑制剂奥拉帕尼与化学剂替莫唑胺合用,对复发性小细胞肺癌病人显示临床疗效。这一结论由一期/二期临床实验得出,美国癌症研究学会的期刊Cancer Discovery 发表了这一实验结论。
“小细胞肺癌占所有肺癌的15%,往往病人的预后很差。医生和病人们都在盼望有新的治疗策略来针对这一可怕的癌症疾病。” Anna Farago告诉我们。Anna Farago博士是哈佛医学院和波士顿麻省总医院癌症中心的助理教授。“上述的联合疗法对复发性小细胞肺癌有初步疗效,通过之前的疗法无法取得疗效的病人,这个新的疗法策略或许能成为他们的福音。”
Farago告诉我们,PARP抑制剂对临床前小细胞肺癌和早期实验效果甚微;然而,加上DNA破坏型制剂,如替莫唑胺这样的烷化剂,可提高PARP抑制剂的活性。
组合疗法或对复发性小细胞肺癌病人有初步疗效
这一单组实验招募了50名在2015年10月至2018年4月期间有过小细胞肺癌治疗史的病人;这些病人接受的治疗分布在一线治疗到七线治疗,接受过的治疗次数中位数为两次。13名病人加入了一期剂量递增研究,主要目的是确定二期的建议剂量(RP2D)。37名病人加入了二期RP2D下的剂量扩大实验,主要目的是评估疗法的功效。
病人在第一至第七天口服奥拉帕尼和替莫唑胺,21天为一个周期;重复这一服药规律,直至发生病情进展或不可接受的毒性。一期共评估4个剂量水平,RP2D确定为200mg奥拉帕尼,每天两次,以及75mg/m2替莫唑胺,每天一次。
两个阶段的研究中,48名评估病人的总有效率(ORR)为41.7%(20例部分相应,没有完全响应)。研究共涉及50名病人,他们的无进展生存期中位数和总体生存期中位数分别为4.2个月和8.5个月。RP2D下,有39名病人获得评估,ORR为41.0%。
研究的两个分支中,最常见的治疗相关不良事件是血小板减少(68%病人发生)、贫血(68%病人发生)和中性粒细胞减少(54%病人发生)。两起5级不良事件发生在二期,可能由研究药物引起(一件是肺炎、一件是粒细胞减少性脓毒症)。
“这两件不良事件警示我们,我们必须告知病人可能发生的毒性,并在整个治疗过程积极监控血细胞数。” Farago表示。“尽管我们的协议最初不提供生长因子支持---化疗方案中常用来支持中性白细胞计数,但在治疗周期的第七天后,修改了协议,允许使用生长因子支持。”
为了确定可预测奥拉帕尼-替莫唑胺组合疗法响应的分子标签,研究人员对来自于22个病人的32种人源肿瘤异体移植模型(PDX)进行了联合临床实验。。除此以外,这些基因的低基础表达与临床实验组合和铂依托泊苷(治疗SCLC病人的标准一线化疗)的抵抗有联系。
“尽管一些癌症的药物响应的生物标志物已经被确定,我们尚未确定小细胞肺癌疗法响应的优秀的生物标志物。” Benjamin Drapkin告诉我们。Benjamin Drapkin博士是麻省总医院癌症中心肿瘤专家。“我们在动物模型里进行联合临床实验,走出了重要的第一步。我们的目标是为标准一线化疗和临床实验组合确定一个潜在的响应预后标志。”
组合疗法或对复发性小细胞肺癌病人有初步疗效
“这一组合在小细胞肺癌病人中显示出良好的临床活性,同时也提醒我们需要做一个随机研究来比较奥拉帕尼结合替莫唑胺,和标准疗法的效果,” Farago告诉我们。“由于实验为单组实验,这一背景下的这些结论无法直接用来与其他疗法比较。”
这一研究获得以下机构的赞助:阿斯利康、美国国家癌症研究所、V基金、国立卫生研究院、Uniting Against Lung Cancer、肺癌研究基金会、美国临床肿瘤协会、德国科学基金会、霍华德·休斯医学研究所、美国癌症研究基金会和Novartis-MGH Alliance。
Farago在以下企业担任顾问:PharmaMar、AbbVie、Loxo Oncology、Stemcentrx、罗氏、拜耳、阿斯利康、百时美施贵宝、勃林格殷格翰。Drapkin获得以下企业的研究资金赞助:诺华、AbbVie、默克、阿斯利康。

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